がん細胞

Nature Communications volume 14、記事番号: 4557 (2023) この記事を引用

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膠芽腫 (GBM) は依然として最も致死性の高い悪性腫瘍です。 酸化的リン酸化阻害剤である Gboxin は、F0F1 ATPase 複合体 V の活性を阻害することで GBM の増殖を特異的に抑制します。しかし、その抗 GBM 効果は、血液循環不良、血液脳関門 (BBB) および非特異的 GBM 組織によって著しく制限されます。細胞への取り込みが不十分なため、GBM 部位での Gboxin の蓄積が不十分となり、さらなる臨床応用が制限されます。 今回我々は、Gboxinを担持したナノ粒子の表面にがん細胞とミトコンドリアのハイブリッド膜（HM）をコーティングすることにより、生体模倣ナノ医療（HM-NPs@G）を提案する。 追加の設計要素では、活性酸素種応答性ポリマーを使用して、その場での Gboxin 放出を促進します。 HM カモフラージュにより、HM-NPs@G には、優れた生体適合性、改善された薬物動態プロファイル、効率的な BBB 透過性、同型二重腫瘍細胞とミトコンドリアのターゲティングなどのユニークな特徴が与えられます。 結果は、HM-NP@G が血液循環の改善 (遊離 Gboxin の 0.47 時間に対して 4.90 時間) および腫瘍蓄積 (7.73% ID/g 対 遊離 Gboxin の 1.06% ID/g) を達成することを示唆しています。 雌マウスの同所性 U87MG GBM および患者由来 X01 GBM 幹細胞異種移植片における効果的な腫瘍阻害により、生存期間が延長され、副作用が無視できることも注目されています。 私たちは、生体模倣 Gboxin ナノ医療が臨床的可能性を秘めた脳腫瘍の有望な治療法であると信じています。

多形神経膠芽腫 (GBM) は、最も治療が難しい脳腫瘍であり、効果的な治療には大きな課題があります 1,2。 現在、GBM の標準的な臨床治療は外科的切除であり、その後 GBM の第一選択薬であるテモゾロミド (TMZ) と放射線療法を組み合わせた治療が行われます 3。 しかし、GBM 患者の 5 年生存期間の中央値は 15 か月未満であり、過去 10 年間で大幅な改善は見られず、新たな治療選択肢の必要性が浮き彫りになっています 4,5。 Gboxin は、主にミトコンドリア細胞小器官の F0F1 ATPase 複合体 V 活性を阻害することにより、最終的に GBM 腫瘍細胞の死を誘導する、よく知られた酸化的リン酸化 (OXPHOS) 阻害剤です6。 注目すべきことに、Gboxin は、TMZ (14 ～ 250 μM) よりも約 1000 倍低い 150 nM という非常に低い半値阻害濃度 (IC50) で初代 GBM 細胞の増殖を特異的に抑制します。 しかし、Gboxin は疎水性で不安定なため、すぐに体外に排出され、排出半減期は 5 分未満と非常に短いです。 この要因は、血液脳関門（BBB）の透過性の低下と非特異的な内部移行とともに、Gboxin の高い抗がん効果にもかかわらず、Gboxin の臨床翻訳の成功を妨げてきました6、7、8。 したがって、BBBを通ってGboxinを輸送し、腫瘍細胞/細胞小器官を標的とするインテリジェントな送達システムの探索は、GBM治療におけるその治療可能性を実現するのに役立つ可能性があります。

近年、天然細胞膜に基づく生体模倣戦略が、治療薬の標的送達のためにナノ粒子を機能化するために利用されている。 膜は、血小板 9、10、11、赤血球 (RBC) 12、13、14、白血球 15、16、17、癌細胞 18、19、幹細胞 20 および細胞内小器官 21 を含むさまざまな細胞型に由来することができます。 。 膜でカモフラージュされたナノ粒子は、合成材料の独特の物理化学的特性と、ソース細胞の生物学的特徴の両方を継承します 22、23、24。 例えば、我々および他の研究者は、RBC 膜のクローキングが免疫原性の誘導を回避することで血漿循環時間を大幅に延長することを実証しました 25,26,27。 がん細胞膜は、トムセン・フリーデンライヒ (TF) 抗原や E-カドヘリンなどの複数の分子によって媒介される細胞表面相互作用によって同型結合を促進することがわかっており、これによりナノ粒子の能動的な標的化が促進されます 28,29。 重要なのは、我々のごく最近の報告では、GBMがん細胞膜（CCM）をカモフラージュしたナノ粒子が、閉塞帯-1（ZO-1）、クローディン-5、オクルディンなどのタイトジャンクションタンパク質の下方制御によって媒介される優れたBBB透過性を有し、それにより密着性が低下することが判明したことである。内皮細胞の30． さらに、細胞内小器官 (ミトコンドリア、小胞体など) に由来する膜は免疫回避を実現し、特定の細胞内同型標的タンパク質を含むように調整できます。 目的の細胞と細胞内膜をハイブリッドとして融合してナノ粒子を修飾すると、ハイブリッド生体模倣ナノ粒子が最初に目的の細胞に特異的に取り込まれ、次に細胞内小器官を標的とする「二鳥一石」の同時標的化効果が達成される可能性がある。 しかし、そのようなハイブリッド膜駆動型の正確なコターゲティング戦略はまだ報告されていない。